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叮咚！这里有一份去大城市工作拿高薪的机会，但是需要你每天挤地铁上下班，你会去吗？相信很多人会毫不犹豫地答应，但如果加上一个前提：在大城市生活就是促衰折寿的“根源”呢？

近日，中科院动物研究所所长张知彬教授及其团队在高分期刊《Advanced Science》上发表了一篇论文，展示了“大城市”人口密度对衰老的影响，揭示了其背后原理，并提出了行之有效的干预方法，看完相信能让在大城市的你“松一口气”[1]。

其实在之前的研究中，其他科学家已经提出，拥挤的生活环境带来的压力能缩短线虫、果蝇甚至鸟类的寿命，于是哺乳动物身上的验证成了研究者们的首要目标。

他们给田鼠分别2鼠一居、4鼠一居和6鼠一居，模拟低密度、中密度和高密度（大概就类似于人类的小两口住一套房子，加俩孩子住一套房子，再加俩带孩子老人住一套房子）。

图注：田鼠不同密度分组

果不其然，高密度的居住环境给田鼠带来了巨大的压力，田鼠，尤其是雄性田鼠的寿命大幅下降，在实验室田鼠平均寿命3年（也就是1100天不到）的基础上，高密度田鼠早在450天时就全部死亡，而彼时还有85.71%（14只实验鼠中的12只）的低密度田鼠活着。

图注：不同田鼠生活密度下的生存曲线

除了寿命的减短，拥挤压力对田鼠的影响还表现在更具体的一系列衰老表型中。

大脑和肝细胞中的端粒明显缩短，象征衰老的p53和p21水平却大幅上升；血清里，应对压力的皮质醇大幅上升；氧化应激水平（如8-羟基-2 脱氧鸟苷等氧化标志等）和炎症水平（如肿瘤坏死因子等）都大幅上升。

图注：高密度居住田鼠表现出大量衰老指标

生活不易，鼠鼠叹气，田鼠在拥挤的居住环境中生存质量大幅下降。

拥挤生活促衰效果卓著，但是这种情况怎么想怎么神奇，究竟是什么，才是联系“拥挤”和“衰老”之间的纽带？

除了明确的衰老标志，研究者们还发现了一种貌似“游离”在压力和衰老外的拥挤影响：田鼠肠道紧密连接相关蛋白claudin-1表达降低，其代表着肠屏障通透性的增加，一定意义上代表着着肠道功能的紊乱[2]。

图注：肠道中claudin-1蛋白表达水平，其中下图中条带深浅代表表达多少

考虑到肠道菌群和肠道屏障通透性相关，于是他们决定测试一下不同密度田鼠的肠道菌群情况，因此又有新发现：不同居住密度下，田鼠肠道里的菌群多样性、富集菌种以及主要参与的生物过程都有所不同，并且也和衰老过程息息相关。

但是，究竟是菌群改变导致了衰老，还是衰老导致了菌群改变？研究人员不得而知，因此他们不仅研究了“当事鼠”，还把这些田鼠的肠道菌群通过粪菌移植复制给了住得相当宽敞的对照组少年田鼠，然后发现它们的肠道菌群情况也呈现和供体类似的情况。

图注：粪菌移植被用作一种治疗方法，多少有点味道

· 高密度田鼠，或者接受了高密度田鼠粪菌的受试鼠的肠道中，肠道菌群的α多样性得到了提升，这种具体表现为菌群富集物种的增多，并主要对应老年个体的特征[3]；

图注：红色越多，α多样性越高，从上到下分别为高密度组、中密度组和低密度组

· 数量有所差异，菌群的种类也存在较大区别。

例如，在低密度田鼠及其对应移植组田鼠的肠道中较丰富的有Akk菌、Muribaculum菌等有益菌；在中密度田鼠或者其对应组的肠道中，较为丰富的是Blautia菌[4]、Prevotella菌和Bacteroides菌等，包含有益菌也包含有害菌；而在高密度田鼠和它的对应组中，则是Alistipes菌和艰难梭菌等，促衰、腹泻，有害度拉满。

· 通过分析他们还发现，不同组及其对应组田鼠肠道菌群主要参与的生物过程也大不相同，且微生物群落的差异与各组之间衰老程度的差异呈高度相关：

比如，高密度组和中密度组田鼠的肠道菌群的生命活动指向氧化损伤和炎症的增加，而低密度组肠道菌群主要参与维持正常的细胞氧化还原稳态；与之相对应，高密度移植组的菌群活动和心血管疾病等健康问题或衰老相关，而中低密度组的移植组没有。

图注：通过统计学，分析研究了肠道菌群种类组成及其功能通路和衰老标识之间的相关性，其中B字母尾缀的衰老标识代表大脑组织情况，L字母尾缀的衰老标识代表肝脏组织情况

更值得注意的是，在拥挤压力下田鼠们表现出的那些衰老表型，在接受高密度鼠粪菌移植的小田鼠身上也出现了！

肠通透性的升高自不必说，其他的从端粒长度到衰老标识，从压力激素到炎症和氧化应激水平，衰老随着粪菌“呼叫转移”，年仅4个月（折合人类才10多岁）的被移植组田鼠在衰老的“歧途”上一去不复返，印证了肠道菌群的“衰老元凶”身份。

图注：粪菌移植受体田鼠的部分衰老指标：迅速衰老

面对因为拥挤压力而衰老的初代实验鼠，或者因为移植了“不好”粪菌而“速老”的移植组，研究者们设计了2种对应的干预方法，以期帮助它们“重返青春”。

① 降低生存密度法：既然拥挤造成了衰老，那降低田鼠密度能不能改善？于是他们将高密度组的田鼠分配到“单间”里，继续观察。

② 口服丁酸盐法：既然确定了肠道菌群是“拥挤促衰”的“幕后推手”，那么针对代谢紊乱和肠道菌群失调的药物丁酸盐是不是也能有所帮助[5]？于是另一组高密度田鼠开始每天服用丁酸盐。

图注：两种干预方法，其中HB代表丁酸盐干预，HR代表降低生存密度干预

事实证明，两种方法都有一定的抗衰效果。比如，血清中压力激素皮质醇，以及炎性因子肿瘤坏死因子α的水平降低，它们记忆和认知能力也得到了改善。

同时研究者们还发现，一样好用的干预方法有着不一样的作用机制，它们的作用方向也存在差异，“降低生存密度”方法更侧重于缓解炎症水平，而“口服丁酸盐”方法则更侧重于缓解氧化应激水平。

图注：HB和HR干预下，田鼠部分衰老指标得到改善（HB代表丁酸盐干预，HR代表降低生存密度干预，HC代表不干预对照组）

2018年，家庭拥挤被世界卫生组织定义为贫困和社会剥夺的标志[6]。

拥挤环境带来的压力其实并非第一次引起科学家们的关注，除了对寿命的影响，拥挤还可能造成动物生殖能力的降低[7]等。但是从田鼠这种哺乳动物的实验中，我们看到了其应用在人类身上的更多可能。

早在2002年，便有调查显示，居住在人口密度高的大城市的人可能会承受高社会压力和患精神疾病的高风险，如抑郁症等，还可能端粒更短；生活在拥挤家庭里的孩子的教育也会受到影响[8]。

全国排行第三的上海人口密度高达3926/km2，但“逃离北上广”却并不是一件易事。毕竟这里有不少人奋斗洒下的汗水和泪水，还有令人眷恋的万家灯火和车水马龙，更不要说那些早已在大城市扎根安下的家。

图注：万家灯火，以及久负盛名的广东3号线“人海”

我们可能暂时无法在大城市让自己的居住环境更宽广一些，但是这项研究的研究者们或许给我们提供了新的思路：也许，挤完早高峰的地铁，早餐享用的一杯酸奶（改善肠道菌群）也能产生一点改善呢？

—— TIMEPIE ——

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参考文献

[1] Xu, X., Li, G., Zhang, D., Zhu, H., Liu, G. H., & Zhang, Z. (2023). Gut Microbiota is Associated with Aging-Related Processes of a Small Mammal Species under High-Density Crowding Stress. Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany), e2205346. Advance online publication. https://doi.org/10.1002/advs.202205346

[2] Oliveira, R. B., Canuto, L. P., & Collares-Buzato, C. B. (2019). Intestinal luminal content from high-fat-fed prediabetic mice changes epithelial barrier function in vitro. Life sciences, 216, 10–21. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2018.11.012

[3] Badal, V. D., Vaccariello, E. D., Murray, E. R., Yu, K. E., Knight, R., Jeste, D. V., & Nguyen, T. T. (2020). The Gut Microbiome, Aging, and Longevity: A Systematic Review. Nutrients, 12(12), 3759. https://doi.org/10.3390/nu12123759

[4] Liu, X., Mao, B., Gu, J., Wu, J., Cui, S., Wang, G., Zhao, J., Zhang, H., & Chen, W. (2021). Blautia-a new functional genus with potential probiotic properties?. Gut microbes, 13(1), 1–21. https://doi.org/10.1080/19490976.2021.1875796

[5] Gao, F., Lv, Y. W., Long, J., Chen, J. M., He, J. M., Ruan, X. Z., & Zhu, H. B. (2019). Butyrate Improves the Metabolic Disorder and Gut Microbiome Dysbiosis in Mice Induced by a High-Fat Diet. Frontiers in pharmacology, 10, 1040. https://doi.org/10.3389/fphar.2019.01040

[6] WHO Housing and Health Guidelines. (2018). World Health Organization.

[7] Diamantidis, A. D., Ioannou, C. S., Nakas, C. T., Carey, J. R., & Papadopoulos, N. T. (2020). Differential response to larval crowding of a long- and a short-lived medfly biotype. Journal of evolutionary biology, 33(3), 329–341. https://doi.org/10.1111/jeb.13569

[8] Lopoo, L. M., & London, A. S. (2016). Household Crowding During Childhood and Long-Term Education Outcomes. Demography, 53(3), 699–721. https://doi.org/10.1007/s13524-016-0467-9

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